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2021年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了大衛·朱利葉斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)。他們因發現了溫度和觸覺的受體而獲獎。


我們對冷熱以及觸碰的感知,對生存來說至關重要,這也是我們與周圍萬物連線互動的基礎。在日常生活中,我們認為這些感覺都是理所當然的,但是神經衝動是怎樣被激發的,繼而讓我們感受到溫度和面板上的壓力的呢?這個問題,由今年諾貝爾獎的獲獎者解答了。

大衛·朱利葉斯利用辣椒素來識別面板中對“熱”有反應的神經末梢,因為這種來自辣椒的化合物可以引起面板灼熱的感覺。阿德姆·帕塔普蒂安則是利用對壓力敏感的細胞發現了一種新的感受器,這種感受器對面板和內臟器官受到的機械刺激有反應。這兩個突破性的發現帶動了許許多多的後續研究,讓我們對神經系統感知冷熱與機械刺激的認知有了迅猛的進展。

對於人體感知與周圍環境的複雜關係,兩位獲獎者補上了關鍵性的缺失部分。

他們的發現已經在多個領域有了實際應用。例如,關於辣椒素引發疼痛的研究催生了用於慢性疼痛的止痛藥,而許多抗敏感化妝品中新增4-叔丁基環己醇來舒緩敏感性面板的高反應,源頭也是上述發現。

我們是如何感知世界的?

我們如何感知環境,是人類面臨的一大困惑。幾千年來,感官背後的機制一直激發著我們的好奇,例如眼睛是如何感知光的、聲波是如何傳到內耳的,以及不同的化合物是如何與鼻子和嘴裡的感受器相互作用,從而產生嗅覺和味覺的。我們也有其他方式來感知周圍的世界。想象一下在炎熱的夏天赤腳走過一片草坪,你可以感受到太陽的溫度、風的輕撫,還有腳下的草葉。這些對溫度、觸覺和運動的感知對於我們適應不斷變化的環境至關重要。

在17世紀,哲學家勒內·笛卡爾(René Descartes)設想了將面板不同部位與大腦連線起來的線。這樣的話,如果一隻腳碰到明火,大腦就會收到一個機械訊號。

後續的發現揭示了特化的感覺神經元的存在,它們可以反映環境的變化。約瑟夫·厄蘭格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加瑟(Herbert Gasser)在1944年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎,原因是他們發現了不同型別的感覺神經纖維,這些纖維可以對不同的刺激做出反應,例如對疼痛和非疼痛觸控的反應。從那時起,已經證明神經細胞是高度特異化的,可用於檢測和傳導不同型別的刺激,從而使得我們可以感知周圍環境的細微變化。例如我們可以通過指尖感受物體表面紋理的差異,我們也可以分辨令人愉悅的溫暖和令人痛苦的熱。

在大衛·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安的發現之前,對於神經系統如何感知和解析環境,我們的理解仍然包含一個未解決的根本問題:溫度和機械刺激是如何在神經系統中轉化為電脈衝的?


這幅插畫描述了哲學家勒內·笛卡爾想象熱如何將機械訊號傳遞給大腦。

科學燥起來!

20世紀90年代後半,大衛·朱利葉斯在美國舊金山的加利福尼亞大學工作。他意識到,通過分析辣椒素如何使我們碰觸辣椒時感到灼熱感,或許可以取得重大科學進展。那時,人們已經知道辣椒素可以啟用神經細胞、造成痛感,但是辣椒素髮揮作用的機制仍是未解之謎。朱利葉斯和同事們一起建立了包括數百萬DNA片段的文庫。這些DNA片段,對應著能對疼痛、熱和觸碰產生反應的神經細胞中表達的基因。朱利葉斯和他的同事們假設這些DNA片段中有一段編碼了可以與辣椒素反應的蛋白質。他們將文庫中的DNA片段逐個匯入本身不會對辣椒素產生反應的細胞中,使它們在培養的細胞中表達。經過辛苦的搜尋,一段單獨的基因被識別了出來,它可以讓細胞變得對辣椒素敏感。他們找到了負責感受辣椒素的基因!後續的實驗表明,識別到的基因編碼了一種新的離子通道蛋白,這一新發現的辣椒素受體蛋白後來被命名為TRPV1。當朱利葉斯進一步研究這種蛋白對熱的反應,他意識到他發現了熱感覺受體。當溫度達到令人疼痛的程度時,這些受體會被啟用。


大衛·朱利葉斯利用辣椒中的辣椒素找到了TRPV1,當溫度達到令人疼痛的程度時,這種離子通道會被啟用。

科學家還發現了其他相關的離子通道,我們現在明白了不同的溫度如何在神經系統中誘發電訊號。TRPV1的發現是該領域中的重大突破,開啟了揭示更多溫度感覺受體的道路。大衛·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安利各自獨立使用薄荷醇識別出了另一種受體——TRPM8,這一受體可以被寒冷啟用。科學家隨後識別出了更多與TRPV1及TRPM8相關的離子通道蛋白,並發現它們可以由不同的溫度啟用。許多實驗室開啟了相關研究專案,使用缺失這些新發現的基因的轉基因小鼠,研究這些蛋白質在溫度感受中扮演的角色。大衛·朱利葉斯發現TRPV1的突破,讓我們得以理解不同的溫度如何在神經系統中誘匯出電訊號。

在壓力下研究壓力

雖然溫度感覺機制的研究正逐步展開,但人們對於機械刺激如何轉化為觸覺和壓力感覺的相關機制仍不清楚。研究人員此前在細菌中發現了機械感受器,但脊椎動物中觸碰感知背後的機制仍然未知。阿德姆·帕塔普蒂安當時在美國加利福尼亞州拉霍拉市的斯克利普斯研究所(Scripps Research)工作,他希望識別那些能夠被機械刺激啟用的難以捉摸的受體。

帕塔普蒂安和同事首先識別出了一種細胞系:當用微量移液管插入某單個細胞時,該細胞系會發出可測量的電訊號。他們假設機械力啟用的受體是一個離子通道,並在下一步中識別出72個編碼潛在受體的候選基因。他們逐一令這些基因失活,以發現這些細胞中負責機械敏感性的基因。經過艱苦的搜尋,帕塔普蒂安和同事成功地識別出了一個單一基因,該基因沉默時,細胞對微量移液管的戳刺不再敏感。由此,他們發現了一種全新的、完全未知的機械敏感離子通道,並以希臘語單詞“壓力”(píesi)將其命名為PIEZO1。依靠與PIEZO1的相似性,第二個基因被發現並命名為PIEZO2。他們發現感覺神經元表達了高水平的PIEZO2,同時進一步的研究證實,針對施加在細胞膜上的壓力,Piezo1和Piezo2是可以被直接啟用的離子通道。


通過培養的機械敏感細胞,帕塔普蒂安使用識別出一個由機械力啟用的離子通道Piezo1,並在此基礎上發現了與其相關的第二個離子通道Piezo2。

帕塔普蒂安的突破進展讓他和其他團隊發表了一系列論文,證明了Piezo2離子通道對觸覺至關重要。此外,Piezo2被證明在身體姿態和運動等極其重要的感知(稱為本體感覺)中起著關鍵作用。在進一步的研究中,Piezo1 和Piezo2通道被證明可以調節其他重要的生理過程,包括血壓、呼吸和膀胱控制。


Piezo2的結構 | Ardem Patapoutian/Twitter

通道出問題,可能帶來大麻煩

以上是正常人感受溫度與機械壓力的機制,如果這些通道出現了問題,會有什麼後果?關於基因突變者的研究為解釋通道的作用提供了重要線索。

TRP離子通道異常可以引起多種疾病,其中一種被稱為家族性發作性疼痛綜合徵1型。這是TRPA1基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病,表現為發作性上半身疼痛,可由寒冷、飢餓和身體壓力誘發。

PIEZO1基因功能缺失可導致一種淋巴管畸形,表現為面部和四肢淋巴水腫,表明PIEZO1參與了相應淋巴結構的發育。PIEZO1的功能獲得性突變可導致溶血性貧血,出現巨紅細胞症、口形紅細胞及紅細胞脫水。

PIEZO2基因突變也是數種遺傳疾病的基礎,這些疾病表現為觸覺、振動和本體感覺的改變。其中,PIEZO2缺乏綜合徵患者的本體感覺、觸覺和振動覺顯著減弱,這會導致感覺性共濟失調、辨距困難、步態異常、肌肉無力和萎縮、脊柱側彎、圍生期呼吸窘迫及膀胱源性排尿障礙等。PIEZO2的功能獲得性突變則表現為眼球運動異常、身材矮小、顎裂及小頜畸形等。

PIEZO2異常的患者在矇眼時無法準確定位物體 | New England Journal of Medicine

這感覺對了!

今年諾貝爾生理或醫學獎獲得者大衛·朱利葉斯及阿德姆·帕塔普蒂安對 TRPV1、TRPM8 和Piezo通道的突破性發現,使我們理解了熱、冷和機械力如何觸發神經衝動,從而讓我們能夠感知和適應周圍的世界。TRP通道是使我們能夠感知溫度的核心。

Piezo2 通道使我們擁有了觸覺,並對身體各個部位的位置和運動有了知覺。對其他很多需要感知溫度或機械刺激來發揮作用的生理功能,TRP和Piezo通道也具備作用。有大量正在開展的研究是基於今年諾貝爾生理或醫學獎的發現,這些研究的重點在於闡明上述通道在各種生理過程中發揮的功能。這些知識可用於研發治療多種疾病的方法,比如慢性疼痛。


今年諾貝爾獎生理學或醫學獎得主的開創性發現,解釋了熱、冷、觸控是如何啟動我們的神經系統中的訊號的。他們所發現的離子通道對許多生理過程和疾病都至關重要。

讓我們再來認識一下今年諾貝爾生理學或醫學獎的兩位得主:


大衛·朱利葉斯於1955年出生於美國紐約,1984年在加州大學伯克利分校獲得博士學位。他曾在紐約哥倫比亞大學做博士後。1989年,他被加州大學舊金山分校聘用,現在是該校教授。


阿德姆·帕塔普蒂安於1967年出生於黎巴嫩的貝魯特。他年輕時從飽受戰爭摧殘的貝魯特搬去美國洛杉磯。1996年,他在加州理工學院獲得博士學位。他曾在加州大學舊金山分校做博士後研究。自2000年起,他便在斯克裡普斯研究所就職,現在是教授。自2014年起,他也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

明後兩天,2021年諾貝爾獎還將公佈物理學獎和化學獎。果殼依然會跟你一起等待諾獎的結果,並在第一時間釋出最靠譜的諾獎解讀。

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作者+譯者:代天醫,luna,李小葵,黎小球,核桃苗,YeYeYe,田野婧,蘇七年,Amaranth

編輯:odette

資訊來源

[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/

[2]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/advanced-information/

譯文版權屬於果殼,未經授權不得轉載.



原文連結:https://inewsdb.com/數碼/我們這樣感受冷暖與擁抱:一文讀懂“熱辣”的諾

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