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瑞典當地時間2022年10月3日11時30分(北京時間10月3日17時30分),諾貝爾獎委員會宣佈將2022年生理學醫學獎頒發給瑞典生物學家、進化遺傳學家Svante Pääbo(斯萬特·帕博),以表彰他發現了與已滅絕古人類和人類進化相關的基因組。今以2019年發表在《返樸》的一篇舊文再度透視2022年諾貝爾生理或醫學獎。

撰文 | 湯波(中國農業大學國家動物基因研究中心)

在國產科幻電影扛鼎之作《流浪地球》票房突破40億人民幣之際,仍有很多影迷對兩個多月前上映的美國奇幻電影《海王》記憶猶新。目前,該電影全球票房已突破11.3億美元,其中中國市場貢獻約3億美元,躋身全球歷史上最賣座的電影前20強。

在《海王》講述的故事裡,亞特蘭蒂斯女王和美國一個燈塔看守人相戀後生下一個男孩亞瑟,亞瑟在媚拉公主(奧姆的未婚妻)的幫助下,對抗意欲統領海洋、吞併陸地的弟弟奧姆,最後打敗強大的奧姆,成為統領七海的海王。


海王亞瑟·庫瑞(Arthur Curry)

對於純海生的弟弟奧姆來說,亞瑟只是一個半陸生半海生的“雜種”。奧姆起初並沒有把哥哥亞瑟放在眼裡,但正是亞瑟這個雜種,打敗了自己,奪回了王位,還抱得美人歸。這樣的故事在中外神話傳說和文學作品中屢見不鮮,雖屬虛構,但是卻蘊含了深刻的科學道理,那就是雜種的性能有時要優於純種。

自從奧地利神父、現代遺傳學之父格雷戈爾·孟德爾通過豌豆實驗發現了這一生命遺傳規律以來,遺傳學家和育種學家已培育出一系列雜交作物和動物新品種,雜種儼然成為農業生產的主力軍,正是這些雜種養活了地球上如此龐大的人口和無數的家養動物。植物和動物自不消說,就是人類自己,也得益於雜種優勢,才得以繁榮演進,成為地球的主宰。

今天,我們就來說說人類“雜種”發展史。

走出非洲

在大約700萬年前的非洲某處,人類的祖先與猿分道揚鑣,開始了製造工具、直立行走、會說話、講故事的獨特演進之路。

之後,南方古猿、能人和匠人等人類的祖先逐漸擴散到整個非洲;或者由於食物缺乏的原因,或者由於動物好奇心的本能驅使,100多萬年前,真正站起來的直立人開始走出非洲,向歐亞大陸挺進。這些直立人包括在中國廣袤土地上生活過的元謀人、藍田人和北京人,不過這些早期走出非洲的人類相繼滅絕,都不是現代人類的直系祖先。

幾十年以來,大多數研究人類進化史的科學家相信,現代人類起源於留守在非洲南部某處的單一種群,大約在20萬年前,這一人類分支開始快速演化,成為現代人類的直系祖先,即智人。但是,這一理論正受到一些新發現的強有力挑戰。

2017年6月,德國馬克斯·普朗克演化人類學研究所的珍-雅克·胡布林(Jean-Jacques Hublin)博士領導的國際研究團隊在《自然》雜誌上背靠背發表兩篇重要論文,他們在非洲北部摩洛哥一處洞穴發現了一枚31.5萬年前的智人頭骨,不僅將現代人類的歷史往前推進了10萬年,而且推測智人並非從非洲南部單一起源,而是由遍佈非洲多個地區的不同人種混交而成。也就是說,智人在走出非洲之前,就已開始“雜交”,如此產生的“雜種”後代才能走出非洲,走遍地球的每個角落。

在非洲繁衍生息二三十萬年之後,這些現代人類的祖先與更早的人類祖先一樣,也難以掙脫好奇心和食物的誘惑,不斷嘗試走出非洲,最後在5萬年前,一小股的現代人類祖先幸運地取得了前所未有的勝利。

現代人類祖先之所以能取得進化上的成功,除了自己的努力之外,還得益於早期走出非洲的直立人後裔的幫助,包括基因的貢獻。大約5~10萬年前,現代人類祖先走出非洲,首先遇到了一些由直立人演化出的、熟悉和適應歐亞大陸環境的神祕人種,並與這些神祕人種開啟長達數千年的相愛相殺,才造就瞭如今人科動物中孤獨的我們。

與大腦袋的尼安德特人相戀

1856年,也就是達爾文發表《物種起源》的三年前,在德國杜塞爾多夫市以東12公里的尼安德谷一個採石場中,採石工人在作業時發現了一具人形頭蓋骨和一些骨頭,經考古學家鑑定,這是一具已滅絕人種的遺骸,科學家將這種人種稱為“尼安德特人”。後來考古學家又從歐洲和中東地區相繼挖掘出數百個尼安德特人的遺骸。

尼安德特人在解剖上與早期智人有著明顯差異。他們四肢粗短,身體強壯,擁有淺色皮膚,更為特別的是,他們的腦容量竟然比現代人類祖先的還大,會製造石器,會用火,而且可能已演進出一定的文化,如埋葬親人。


現代人頭骨與尼安德特人頭骨(圖源:theverge.com)


尼人骨骼 圖源:wiki

科學家一直對尼安德特人在分類學上的地位爭論不休,一些人認為尼安德特人屬於與智人完全不同的人種,另一些人則認為尼安德特人也屬於智人,是其下的一個亞種,而且大多數科學家普遍認為尼安德特人對現代人類沒有基因貢獻,直到2009年第一個尼安德特人的基因組草圖公佈。

2009年2月12日,德國馬克斯·普朗克演化人類學研究所斯萬特·帕博(Svante Pääbo)領導的一個國際研究團隊宣佈,他們首次破譯了尼安德特人基因組草圖,這些基因組DNA是從屬於不同尼安德特人的三塊小骨頭提取的,而這些骨頭則是出土自克羅地亞北部的溫迪加洞穴。此次公佈尼安德特人的基因組信息總共約有20億個鹼基對,約佔其全基因組的60%。更令世人震驚的是,科學家發現,在歐洲和亞洲人口中竟然含有1~4%的尼安德特人特有的基因組信息,而非洲原住民則不含,表明現代人走出非洲後與尼安德特人有過混交,而且這些混交的後代成為現代人的祖先。科學家選擇2月12日公佈他們繪製的尼安德特人基因組草圖,主要為了紀念進化論奠基人達爾文誕辰200週年。2010年5月,尼安德特人基因組草圖的詳細信息正式發表在《科學》雜誌上。


尼安德特人頭骨和斯萬特·帕博教授(圖源:華盛頓郵報)

四年後,該研究團隊從俄羅斯南西伯利亞阿爾泰山一個名為丹尼索瓦的洞穴中挖掘出來的一個尼安德特人腳趾骨,並從中提取出基因組DNA,測出了阿爾泰尼安德特人的全基因組,並發現在現代人類基因組中只含有1.5-2.1%的尼安德特人遺傳信息。2017年,《科學》雜誌上一篇論文則認為,尼安德特人遺傳信息在東亞人基因組的佔比要略高於西歐人,其中東亞人基因組中有2.3~2.6%來源於尼安德特人,而尼安德特人對西歐人基因組的貢獻則只有1.8~2.4%。

科學家推測,尼安德特人在歐亞大陸生活的年代大約為40萬年~4萬年前,而早期現代人類走出非洲大約是在5萬年前。很多研究都表明,正是在5~6萬年前,早期現代人類剛剛走出非洲踏上中東的土地,就遇到了生活在附近的尼安德特人,雙方可能在歐亞大陸共同生活長達5000年。雙方是否發生大規模衝突並沒有直接證據,但是通過比較遠古人類的基因信息,科學家推測,尼安德特人和早期現代人類相互愛慕、發生混雜的情況時有發生。

2015年,來自中國科學院古脊椎動物與古人類研究所的付巧妹博士作為第一作者,在《自然》雜誌撰文稱,研究人員對羅馬尼亞出土的、距今約4萬年的男性早期現代人類DNA進行分析,發現該現代人類的基因組中尼安德特人特有基因組信息佔比高達9%。也就是說,該男子的曾曾祖父母可能其中就是一個尼安德特人。這也是目前為止,科學家發現與尼安德特人親緣關係最近的早期現代人類。

其實,早期現代人類不僅接受了尼安德特人的基因饋贈,在10萬年前也曾經成功將自己的遺傳信息傳遞給了尼安德特人。2016年2月,德國馬克斯·普朗克演化人類學研究所等國際小組的研究人員在《自然》雜誌上宣佈,在俄羅斯阿爾泰山脈一個偏遠洞穴中的一個女性尼安德特人的基因組中,他們首次檢測到現代人類祖先特有的基因信息,推測10萬年前已有一小撥現代人類的祖先與東亞尼安德特人發生過混交,不過後來這些現代人類基因信息又消失得無影無蹤。

勾結神祕的“丹尼索瓦人”

然而,與現代人類的祖先有基因交流的不僅僅只有尼安德特人。讓我們回到之前提過的位於俄羅斯、中國和蒙古交界的阿爾泰山丹尼索瓦洞穴,這裡不僅住過尼安德特人,也曾庇護過現代人類的祖先,而且還曾生活過一個神祕的人種。

就在第一張尼安德特人基因組草圖發表在《科學》雜誌的前一個月,馬克斯·普朗克演化人類學研究所的斯萬特·帕博和俄羅斯科學院阿納託利·傑烈維揚科(Anatoli P. Derevianko)領導的團隊在《自然》雜誌上撰文稱,他們發現了另一個已滅絕的新人種。研究人員對一小塊手指骨片進行線粒體DNA遺傳分析,這塊小骨片是傑烈維揚科兩年前從丹尼索瓦洞穴中挖掘出來的。他們從這塊小骨片中提取了線粒體DNA並測序,通過與早期現代人類、尼安德特人、倭黑猩猩和黑猩猩的線粒體DNA進行比對,結果驚奇地發現,這塊小骨片既不屬於早期現代人類,也不屬於尼安德特人,更不屬於倭黑猩猩和黑猩猩。進一步分析發現,這塊小骨片的主人與早期現代人類、尼安德特人在100萬年前共享同一祖先,研究人員因此推測這一小骨片屬於一個已滅絕的新人種。

2010年底,該研究團隊進一步對這根指骨的基因組DNA進行了分析,推測出這一新人種與尼安德特人親緣關係較近,可能在64萬年前是一家,而與現代非洲人分歧演化時間可能是84萬年前。


確定“丹尼索瓦人”身份的臼齒(圖源:DavidReich et al., 2010)

不久,研究人員又在同一洞穴挖掘出其他分屬不同個體的骨片,均具有與這個新人種相近的遺傳背景,因此將其稱為“丹尼索瓦人”。

丹尼索瓦人與尼安德特人是近親,其約17%的遺傳信息來自於後者。2018年8月,據《自然》雜誌報道,由德國馬克斯普朗克演化人類學研究所的維維亞娜·斯隆(Viviane Slon)和斯萬特·帕博(Svante Pääbo)領導的一個國際研究團隊,對來自俄羅斯阿爾泰山丹尼索瓦洞中的一小段骨頭進行分析發現,該骨頭屬於9萬年前的一個至少13歲的女孩,更令人驚喜的是,其母親是一個尼安德特人,父親則是一個丹尼索瓦人,這是科學家首次發現尼安德特人和丹尼索瓦人的直接雜交後代,表明這些不同人種相遇後相互混雜是非常常見的。

丹尼索瓦人與現代人類的混交可能晚於尼安德特人,而且其基因分佈也不像後者那麼廣。丹尼索瓦人的遺傳信息主要留存在亞洲現代人的基因組中,其中生活著東南亞附近太平洋島嶼的美拉尼西亞人基因組含有4~6%的丹尼索瓦人遺傳信息。2016年一項研究將這一比例降低至1.1%,而且推測可能存在另一種已滅絕的人類貢獻了遺傳信息。其他研究人員則發現現今一些澳大利亞和分散在東南亞島嶼上的土著人,以及東亞大陸及美洲土著人基因組中都有丹尼索瓦人的貢獻。

2018年3月,美國華盛頓大學西雅圖分校和普林斯頓大學的研究人員在《細胞》雜誌上撰文稱,他們利用一種新的無參考基因組的檢測方法,對5639個來自歐亞大陸和大洋洲的人類全基因組序列進行分析,發現丹尼索瓦人遺留在東亞人群的遺傳信息與在南亞人和大洋洲人群中的存在較大差異,因此推測丹尼索瓦人與現代人類至少發生過兩次混交,這讓現代人類與其他古人類混雜的情況變得更為複雜。

迄今為止,科學家只在俄羅斯阿爾泰山丹尼索瓦洞穴中發現過丹尼索瓦人的遺蹟,而且都是一些小骨片,從沒有發現其較為完整的遺骸,這讓科學家很難推測丹尼索瓦人到底長什麼樣,更別提生活習性、生活區域等問題。但是他們和尼安德特人一樣,通過與現代人類祖先混交,將他們的遺傳信息永遠留存在一部分現代人類的基因組,並且為這些現代人類適應環境,最終成為地球的主宰帶來了意想不到的好處。

去偽存真,變身強者

在與現代人類祖先共同生活的歲月裡,由於氣候惡化等原因,尼安德特人和丹尼索瓦人也積累了大量有害的基因突變,這些基因突變不可避免地遺傳給他們與現代人類雜交的後代。雖然從尼安德特人和丹尼索瓦人等人種那裡獲得的基因饋贈並非都對現代人類有利,但是現代人類在並不長的進化歷史中,逐漸淘汰不利的基因,將有利的基因保留下來,才得以登上高原,游上海島,走遍全球,甚至探索宇宙。

眾所周知,5萬年前現代人類的祖先剛剛走出非洲時,尼安德特人和丹尼索瓦人已經在歐亞大陸生活了30多萬年,演化出對當地的氣候、食物、病原微生物等環境較強的適應性,並最終形成了一些與環境相適應的特有基因型。現代人類與這些古人類混雜,有利於引入這些古人類相應的有利基因型,顯然可以幫助初來乍到的現代人類快速適應環境,例如歐洲寒冷的氣候等,進而開枝散葉,遍佈全球。

來自深圳華大基因研究院、加利福尼亞大學以及華南理工大學等單位的科研人員研究發現,中國西藏人之所以能適應西藏4000多米的高海拔低氧環境,可能因為西藏人從丹尼索瓦人或其近親那裡繼承一個與低氧適應相關的EPAS1基因突變型,該研究成果2014年7月發表在《自然》雜誌上。

德國馬克斯·普朗克演化人類學研究所的研究人員對11.2萬英國人基因組進行分析,發現一些與膚色、頭髮顏色、高度、睡眠模式甚至吸菸狀況有關的基因都是來自尼安德特人。

2018年10月,來自美國亞利桑那大學的戴維·恩納德(David Enard)和斯坦福大學的德米特里·佩特羅夫(Dmitri A. Petrov)在《細胞》雜誌上報告稱,尼安德特人和古代智人在混交過程中,不僅相互傳播病毒,而且還將病毒互作蛋白(VIP)基因遺傳給雙方混交的後代。VIP蛋白具有多種功能,比如參與免疫反應,能抵抗特定病毒、特別是RNA病毒的入侵。由於基因突變,有些尼安德特人的VIP蛋白能對抗某些特定病毒,特別是RNA病毒的入侵。這樣,遺傳有尼安德特人VIP基因的智人後代將獲得應對更多病毒的抵抗力,即遺傳適應性,得以在之後的大規模瘟疫中倖存,而那些非混交後代則被逐漸被淘汰。《福布斯》撰稿人珍妮弗·拉夫(Jennifer Raff)博士將這一現象形象地比喻成尼安德特人和古代智人既互相放毒,又相互提供解藥。


尼安德特人與現代人祖先相互放毒又互相提供“解藥”(圖源:David Enard et al., 2018, Cell)

雖然尼安德特人和丹尼索瓦人等作為人種已經完全滅絕,但是他們與現代人類祖先的愛情故事,已深深地鐫刻在我們的基因組裡,再也抹不去、擦不掉。

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感謝付巧妹博士對本文的審閱和修改。

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